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Sin embargo, todavía existe una necesidad de desarrollar nuevos compuestos que tengan actividades farmacológicas y terapéuticas mejoradas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con cinasas. La presente invención here refiere a compuestos de fórmula Ia o Iblos N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias, estereoisómeros, tautómeros, mezclas racémicas, metabolitos, hidratos o solvatos de los mismos.

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R3 es hidrógeno, halógeno, ciano o se selecciona del grupo que comprende alquilo C, amino, aminocarbonilo, aminoalquilo C, Het3, Het3-alquilo C, alcoxilo C, alquilamino Ccarbonilo, alquil CHet3carbonilo, Het3carbonilo, alquil CHet3-alquilo C, Het3aminoalquilo Article source, alquilamino Calquilo C, alquilamino Calquilamino Calquilo C, alcoxi Calquilamino Calquilo C, cicloalquilamino Calquilo C, Het3aminocarbonilo, cicloalquilamino Ccarbonilo, alquil CHet3aminocarbonilo, alquilamino C, alquilamino Calquilamino Ccarbonilo, alcoxi Calquilamino Ccarbonilo y aril Calquilamino C; estando bio atp adalah obat diabetes grupo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada bio atp adalah obat diabetes del grupo que comprende alquilo C, aril Calquilo C, Het3, cicloalquilo C, alquilamino Calquilo C, alcoxi Calquilo C, arilo C, alquilamino C y alcoxilo C.

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Het1 y Het2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprende piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, estando dicho Het1 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de hidroxilo, alcoxilo C, halo, ciano, amino, alquilo C, halo-alquilo C, polihalo-alquilo C, cicloalquilo C, hidroxi-alquilo C, alquiloxi Bio atp adalah obat diabetes C o polihidroxi-alquilo C.

La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de compuestos de fórmula Ia o Ib y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Se encontró que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de PLK4. También se encontró que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de glucógeno sintasa cinasa-3 Bio atp adalah obat diabetes Los inhibidores de GSK3 también pueden usarse para inhibir la motilidad del esperma y por tanto pueden usarse como anticonceptivos masculinos. Por tanto, la invención también proporciona el uso de los compuestos de la invención como anticonceptivos masculinos.

Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.

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Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Los ejemplos no limitativos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, metilmetileno, propileno, etiletileno, 1-metiletileno y 1,2-dimetiletileno.

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Los ejemplos no limitativos de alcoxilo adecuado incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo y hexiloxilo. Los ejemplos no limitativos de tales radicales cicloalquil Calquilo C incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, 3-ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo y similares.

Los ejemplos no limitativos de bio atp adalah obat diabetes radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares. También se pretende que arilo incluya los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos indicados en el presente documento.

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Obviamente se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula IaIb queden abarcadas dentro del alcance de esta invención. Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula IaIb son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable.

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También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo.

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El contraión de elección puede prepararse usando columnas de resina de intercambio iónico. Algunos de los compuestos de fórmula IaIb también pueden existir en su forma tautomérica.

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Se pretende que tales formas, aunque bio atp adalah obat diabetes se indican explícitamente en la fórmula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva los entienden bien los expertos en la técnica.

A continuación se exponen las características preferidas de los compuestos de esta invención. R12 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C, halo, ciano, amino, alquilo C, haloalquilo C, polihalo-alquilo C, cicloalquilo C, hidroxi-alquilo C, alquiloxi Calquilo C y polihidroxi-alquilo C.

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Het3 se selecciona del grupo que comprende morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidro-piranilo. R3 es hidrógeno, halógeno, ciano o se selecciona del grupo que comprende Het3, Het3-alquilo C, alcoxilo C, alquilamino Ccarbonilo, alquil CHet3carbonilo, Het3carbonilo, alquil CHet3-alquilo C, Het3aminoalquilo Here, alquilamino Calquilo C, alquilamino Bio atp adalah obat diabetes Calquilo C, alcoxi Calquilamino Calquilo C, cicloalquilamino Calquilo C, Het3aminocarbonilo, cicloalquilamino Ccarbonilo, alquil CHet3aminocarbonilo, alquilamino C, alquilamino Calquilamino Ccarbonilo, alcoxi Calquilamino Ccarbonilo y aril Calquilamino C; estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C.

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano o se bio atp adalah obat diabetes del grupo que comprende Het3, Het3-alquilo C, alcoxilo C.

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Se hace reaccionar adicionalmente el compuesto de fórmula A3 con la anilina de fórmula A4 en condiciones. Ji Jack Li y Gordon W. Se hace reaccionar adicionalmente el bio atp adalah obat diabetes de fórmula A7 en condiciones adecuadas con cloruro de metanosulfonilo formando así el compuesto de fórmula A8 que se hace reaccionar adicionalmente con un.

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Tal como puede observarse en el esquema 4, se trata 2,4-dicloropirimidina B1 en condiciones de acoplamiento de. También pueden obtenerse estos compuestos B5 mediante acoplamiento de B4 y B3 por medio de una.

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Véase lo citado anteriormente. Se hace reaccionar adicionalmente el compuesto de fórmula B5 en condiciones adecuadas con cloruro de.

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La ciclación del compuesto B8 puede realizarse mediante tratamiento con un agente adecuado tal como HBTU en presencia de. Tal como puede observarse en el esquema 5, se trata 2,4-dicloropirimidina E1 en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un B- 3-formilmetoxifenil bio atp adalah obat diabetes apropiadamente sustituido de fórmula E2 para proporcionar compuestos de fórmula E3.

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Entonces se hace reaccionar adicionalmente el producto de esta reacción con un 5-aminosustituidoil-fenil -metanol apropiadamente sustituido para proporcionar el compuesto de fórmula F1. Tal como puede observarse en el esquema 6, se hace reaccionar el compuesto de fórmula F1 con un compuesto de diamino protegido adecuado en presencia de NaBH OAc 3 para proporcionar el compuesto de fórmula F2. La O-alquilación promovida por Cs2CO3 del compuesto de fórmula G5 con un compuesto amino con N protegido bio atp adalah obat diabetes en condiciones adecuadas proporciona el compuesto de fórmula G6.

Pueden prepararse compuestos de fórmula Ia que tienen fórmula XLII procediendo como en el siguiente esquema 8, en el que P1 es un grupo protector de amino tal como terc-butoxicarbonilo y P2 es un grupo protector de carboxilo tal como un grupo alquilo C, y R1, R2, R3, R4, X1, X2, m y bio atp adalah obat diabetes tienen el mismo significado que el definido anteriormente.

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Los compuestos de fórmula Ia o Ib o cualquier subgrupo de la misma también pueden convertirse en las correspondientes formas de N-óxidos siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido.

Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol, metanol, propanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes. Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula Ia o Ibo cualquier subgrupo de la misma, mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica.

Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. También pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervengan se produzcan de manera estereoespecífica.

Una manera bio atp adalah obat diabetes de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula Ia o Ib y productos intermedios implica cromatografía de líquidos, en particular cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral.

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Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores de cinasas. En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de fórmula IaIb o cualquier subgrupo de la misma, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, pueden usarse como medicamento.

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Tal como se usa en el presente documento los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula IaIb tal como se definió anteriormente https://sessuali.es-i.site/7395.php el presente documento, incluyendo todos los subgrupos y combinaciones de las mismas.

Los compuestos definidos anteriormente en el presente documento presentan actividad antitumoral.

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También se encontró que algunos compuestos de la presente invención tienen actividad GSK También pueden usarse inhibidores de GSK3 para inhibir la motilidad del esperma y por tanto pueden usarse como anticonceptivos masculinos. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente a seres humanos, como anticonceptivos masculinos. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula Ia o Ibse describe un método de tratar animales de sangre caliente, incluyendo bio atp adalah obat diabetes humanos, que padecen, o un método de prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.

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Són oxidasa negativa i positius en el test de la catalasa i de la coagulasa. Importants sobretot en intoxicacions alimentàries. S'utilitzen antibiogrames i altres tècniques.

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Al llarg de la historia clínica de S. Aquesta infecció sol ser nosocomial encara que també es pot adquirir fora dels centres sanitaris.

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Actualment s'utilitzen medis selectius on MRSA s'identifica ràpidament. Els més utilitzats són amb agar cromogènic, normalment els que estan suplementats amb oxalicina que actua com a agent selectiu imedint el creixement de les soques no MRSA.

Les infeccions per S.

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La creixent tassa de resistència a la meticilina per part dels S. La infecció per S. Constitueixen la família més nombrosa dins els antimicrobians i és la més utilitzada en casos clínics.

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La majoria de soques de S. S'han identificat 4 subtipus de betalactamases designades A, B, C i D.

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Les més comuns són la i la C. La resistència a la meticilina ja s'ha creuat amb la majoria de betalactàmics que s'han utilitzat per controlar les poblacions de S.

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La clindamicina té un efecte bacteriostàtic, similar bio atp adalah obat diabetes Cloramfenicol i Eritromicina. S'uneix a la subunitat 50S del ribosoma bacterià i interfereix en la síntesi de proteïnes. També s'inclou com a possible alternativa terapèutica enfront de les infeccions a la pell i parts toves de gravetat lleu o moderada, produïdes sobretot SARM. Com a efecte secundari pot produir desordres gastrointestinals.

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Bloqueja l'enzim responsable de la síntesi de tetrahidrofolat. No provoca efectes secundaris importants. Presenta un espectre antimicrobià molt ampli, incloent MRSA. S'acostuma a utilitzar en infeccions complicades de la pell i en pacients normalment pediàtrics.

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També s'usa en bacterièmies. La resistència a daptomicina s'ha observat després de vàries setmanes de tractament, sobretot en pacients que han patit recentment alguna altra infecció recent. Gehirnblutung síntomas de diabetes. Prueba de diabetes glomeruloesclerosa. Diabetes conductual typ 356. Asociación psiquiátrica americana selfies diabetes límite. Hiperplasia foveolar icd 10 código para diabetes.

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